吴昌硕的书法，以篆书、行草为主，间作隶书。而人们一提起他的书法，首先想到的就是石鼓文，他以临写石鼓文称誉书坛。他学石鼓文的时间很早，30岁到苏州，从当时著名的书法家杨岘学金石学和书法，即开始临写石鼓。数十年间，反复钻研，喜将石鼓文字集语书写对联。吴昌硕晚年曾说：“余学篆好临石鼓，数十载从事于此，一日有一日之境界。”他临写石鼓文注重整体气势，用笔遒劲、老辣、凝练、厚重，金石味十足，还说自己是“临气不临形”。此幅《临石鼓文》款署：“右临石鼓第三。乙丑秋仲肝患初平，书此尚有劲气。八十二叟吴昌硕。”

纸本，纵136厘米，横66厘米，现藏于上海朵云轩

吴昌硕对《石鼓文》的偏爱，使得他的行草书和隶书也随之发生了转变。他学隶书曾遍临《祀三公山碑》《张迁碑》《嵩山石刻》《石门颂》等。汉隶以横平竖直、蚕头燕尾为其基本特点，而吴昌硕的隶书恰恰不是如此。他的隶书体态变扁横为直立，取纵势，同时又吸取临写石鼓文的经验，起笔收笔处改为藏锋，含而不露，与通常隶书那种波磔飞扬的笔法大相径庭。

他的行草书同样受到篆书很大影响。他将篆、隶与行草合为一体，书写时将其统一在行草的气势之下。体态上通常是从左下方向右上方倾斜取势，右上方转笔处多呈锐角，显得方劲果断；笔势上奔腾迅疾，具有连绵奔放、酣畅淋漓、苍劲雄浑的动感。